Ионы Скулачева

На рубеже 1960- 70-х гг. XX века В.П. Скулачев и его коллеги в МГУ совместно с группой профессора Е.М. Либермана в Академии Наук СССР были заняты проверкой справедливости хемиосмотической гипотезы П. Митчелла (Нобелевская премия по химии за 1978 г.), постулировавшего наличие разности электрических потенциалов на мембране митохондрий. Результаты этой работы, опубликованные в журнале Nature, показали, что некоторые соединения - липофильные катионы (например, ионы фосфония), способны адресно проникать в митохондрии, движимые электрическим полем на митохондриальной мембране (знак «минус» внутри митохондрии). В 1974 г. XX века такие соединения были названы известным американским биохимиком Д. Грином «ионами Скулачева»

В начале 70-х гг. XX века В.П. Скулачев, профессор Л.С. Ягужинский и академик С.Е. Северин высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться митохондрией как «молекулы-электровозы» для накопления в них незаряженных веществ, присоединенных к этим катионам.

Механизм действия митохондриально-адресованных антиоксидантов

MitoVitE и MitoQ – первые антиоксиданты – «ионы Скулачева»

В конце 90-х гг. XX века британский биохимик М.П. Мерфи использовал этот подход, попытавшись создать митоходриально-адресованный антиоксидант. Он присоединил к липофильному иону трифенилалкилфосфония сильный антиоксидант витамин – Е (статья). В бесклеточных системах это вещество вполне сработало, но дальнейшие исследования показали, что это не лучший вариант.

На следующем этапе Мерфи и его соавторы заменили антиоксидант на остаток коэнзима Q₁₀. Этот вариант, названный разработчиками MitoQ, оказался гораздо удачнее, в первую очередь потому, что он может узнаваться ферментами дыхательной цепи митохондрий (потому что Q₁₀ – это природный кофермент из дыхательной цепи). Эксперименты показали, что MitoQ может получать электроны напрямую от дыхательной цепи митохондрий, а также отдавать их в эту цепь. Другими словами, митохондрии способны восстанавливать или окислять это вещество. Тем самым, появилась надежда на создание того самого «возобновляемого» антиоксиданта.

MitoQ использовался в большом количестве экспериментов, в том числе и на лабораторных животных. Однако сделать из него лекарство, и тем более – от старения, разработчикам не удалось. Его эффективность оказалась недостаточной, а увеличение дозы приводило, неожиданным образом, к обратному эффекту – митохондрии начинали производить больше свободных радикалов, чем без обработки MitoQ (статья). Перспективность всего подхода оказалась под сомнением.

SkQ – растения приходят на помощь

В 2003 г. группа академика В.П. Скулачева начала разработку нового митоходриально-адресованного антиоксиданта. Чтобы принципиально повысить его эффективность был использован пластохинон — вещество из самого насыщенного кислородом места в живой природе — хлоропластов растений. Было сконструировано и синтезировано вещество SkQ1, эффективность которого оказалась выше предыдущих аналогов – MitoVitE и MitoQ в сотни раз.

По сравнению с MitoQ, вместо остатка Q₁₀ в SkQ1 используется остаток пластохинона. Надежда разработчиков – команды В.П. Скулачева – была на то, что эти соединения немного похожи – и Q₁₀ и пластохинон относятся к классу хинонов. Поэтому был шанс, что когда SkQ1 попадет в митохондрию, то дыхательная цепь сможет передать два электрона остатку пластохинона, превратив его в пластохинол. А это – сильнейший растительный антиоксидант (в десятки раз более сильный, чем восстановленная форма Q₁₀). И это предположение блестяще подтвердилось в эксперименте! Более того, оказалось, что в восстановленной (то есть активной) форме, SkQ1 гораздо медленнее окисляется ферментами дыхательной цепи митохондрий, в отличии от MitoQ. А значит SkQ1 должен больше времени проводить в «активной трансформации» – в виде готового антиоксиданта, чем вещество Мерфи. Видимо, тут на руку сыграла «чуждость» растительного пластохинона для митохондрий животных. В результате в руках группы В.П. Скулачева к концу 2005 года оказалось вещество, отвечающее всем требованиям, предъявляемым к настоящему митохондриальному антиоксиданту, которые были перечислены выше. И в МГУ имени М.В.Ломоносова официально стартовал проект «Практическое применение ионов Скулачева».